O tratamento com antibióticos pode exacerbar o biofilme

npj Biofilms and Microbiomes volume 9, Número do artigo: 26 (2023) Citar este artigo

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A trapaça de quorum, um processo sociomicrobiológico baseado em mutações nos sistemas de detecção de densidade celular (detecção de quorum), surgiu como um importante contribuinte para a infecção associada ao biofilme no principal patógeno humano Staphylococcus aureus. Isso ocorre porque a inativação do sistema de detecção de quorum Agr estafilocócica leva à formação pronunciada de biofilme, aumentando a resistência a antibióticos e os mecanismos de defesa imune. Como as infecções de biofilme na clínica geralmente progridem sob tratamento com antibióticos, investigamos aqui se esse tratamento promove a infecção de biofilme por meio da promoção de fraude de quorum. O desenvolvimento do quorum cheater foi estimulado por vários antibióticos usados ​​no tratamento de infecções de biofilme estafilocócica mais fortemente no biofilme do que no modo planctônico de crescimento. As concentrações subinibitórias de levofloxacina e vancomicina foram investigadas quanto ao seu impacto na infecção associada a biofilme (subcutânea associada a cateter e à articulação protética), onde, em contraste com um modelo de infecção subcutânea não associada a biofilme, um aumento significativo da carga bacteriana e desenvolvimento de mutantes agr foi observada. Nossos resultados demonstram diretamente o desenvolvimento da disfuncionalidade Agr em modelos de infecção associados a biofilmes animais e revelam que o tratamento antibiótico inadequado pode ser contraproducente para tais infecções, pois promove a fraude do quorum e o desenvolvimento associado de biofilmes.

As infecções (nosocomiais) relacionadas à assistência à saúde (IRAS) afetam em média 7,6% dos pacientes hospitalizados em países de alta renda1. Nos Estados Unidos, a mortalidade por IRAS foi estimada em aproximadamente 99.000 mortes anuais2 e continua substancial, apesar de algum declínio recente3. Em países de baixa renda, a incidência e mortalidade de IRAS são ainda maiores1,4. Muitas IRAS decorrem de infecções de dispositivos médicos residentes, como implantes cirúrgicos, dispositivos protéticos e trato urinário, intravenoso ou cateteres associados a cateteres centrais5. O resultado freqüentemente fatal de infecções associadas a dispositivos é principalmente devido a infecções da corrente sanguínea que se originam dos dispositivos infectados6,7. Por exemplo, infecções da corrente sanguínea associadas à linha central (CLABSIs), um dos tipos mais mortais de HAIs, têm uma taxa de mortalidade de 12 a 25%8. As infecções associadas a dispositivos são notoriamente difíceis de tratar devido à formação de biofilmes. Os biofilmes são aglomerados bacterianos que podem recobrir a superfície interna e externa do dispositivo e apresentam resistência pronunciada a antibióticos9,10,11,12. Por esse motivo, as infecções associadas a dispositivos permaneceram particularmente difíceis de tratar, mesmo com estratégias modernas de desenvolvimento de medicamentos13.

Uma das causas mais frequentes de infecções associadas a dispositivos é o Staphylococcus aureus14. Em comparação com outras bactérias frequentemente encontradas nessas infecções, como os estafilococos coagulase-negativos estreitamente relacionados, as infecções associadas a dispositivos com S. aureus geralmente apresentam progressão clínica e resultados mais graves devido à virulência mais pronunciada de S. aureus14,15, 16. S. aureus é famoso por sua recalcitrança excepcional em relação ao tratamento com antibióticos17, que se deve em parte a genes específicos de resistência a antibióticos, como mecA em S. aureus resistente à meticilina (MRSA)17,18. No entanto, mesmo antibióticos que normalmente matam MRSA com eficiência, como a vancomicina, têm atividade fortemente reduzida contra MRSA em biofilmes19,20, e biofilmes formados por S. aureus sensível à meticilina (MSSA) também apresentam resistência pronunciada ao tratamento com antibióticos21,22. Portanto, entender os mecanismos de resistência aos antibióticos na infecção do biofilme é essencial para melhorar as estratégias terapêuticas para esse importante patógeno nosocomial.

Nas últimas décadas, tem havido intensa pesquisa sobre os fundamentos moleculares da formação do biofilme. Em S. aureus e outros patógenos formadores de biofilme, isso levou à identificação de uma ampla variedade de moléculas que, em uma capacidade estrutural, metabólica ou regulatória, participam da formação do biofilme23,24. Por exemplo, os sistemas de detecção de quorum (QS), que adaptam a fisiologia bacteriana às condições de mudança provocadas pelo aumento da densidade celular, têm um papel fundamental no desenvolvimento do biofilme em muitas bactérias25,26. Em S. aureus, existe um sistema QS, que é chamado de Agr para regulador do gene acessório27,28. Agr controla diversos fatores que contribuem para o desenvolvimento do biofilme, entre eles proteases e nucleases que degradam a matriz do biofilme e modulinas solúveis em fenol (PSMs), que são peptídeos anfipáticos que estruturam biofilmes impedindo interações não covalentes entre macromoléculas da matriz23,29,30. A ausência de PSMs leva à diminuição da formação de canais de biofilme e biofilmes em geral mais espessos e compactos, em um grau pronunciado semelhante ao observado em mutantes agr, indicando um papel fundamental dos PSMs no desenvolvimento do biofilme31. Também confirmamos o papel de Agr e PSMs em S. aureus e S. epidermidis em modelos de infecções associadas a biofilme25,31,32,33,34. No entanto, estes representam exemplos bastante raros em que modelos de infecção de biofilme foram usados ​​para confirmar a validade dos achados in vitro25. Geralmente, a dinâmica da infecção do biofilme permanece incompletamente compreendida.