Desenvolvimento de imunoterapia com vírus de RNA sintético administrado por via intravenosa para o tratamento do câncer

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 5907 (2022) Citar este artigo

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A eficácia terapêutica dos vírus oncolíticos (OVs) administrados por via intravenosa é limitada pelo desenvolvimento de respostas de anticorpos neutralizantes contra o vírus. Para contornar essa limitação e permitir a administração sistêmica repetida de OVs, aqui desenvolvemos vírus de RNA sintético que consistem em um genoma de RNA viral (vRNA) formulado em nanopartículas lipídicas. Para dois candidatos a drogas de vírus de RNA sintético, vírus Seneca Valley (SVV) e Coxsackievirus A21, demonstramos entrega e replicação de vRNA, montagem de vírus, disseminação e lise de células tumorais levando a uma potente eficácia antitumoral, mesmo na presença de anticorpos neutralizantes de OV na corrente sanguínea. A replicação do SVV sintético em tumores promove a infiltração de células imunes, a remodelação do microambiente do tumor e aumenta a atividade do inibidor do ponto de verificação anti-PD-1. Em camundongos e primatas não humanos, o Synthetic-SVV é bem tolerado, atingindo uma exposição bem acima do requisito para atividade antitumoral. Ao todo, a plataforma de vírus de RNA sintético fornece uma abordagem que permite a administração intravenosa repetida de imunoterapia viral.

Os vírus oncolíticos (OVs) são uma modalidade terapêutica atraente contra o câncer que mata seletivamente as células tumorais e inflama o microambiente tumoral (TME). A combinação de OVs com imunoterapias contra o câncer tem o potencial de promover a remodelação do TME e a ativação de células imunes, aumentando o benefício dos inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs) em tumores pouco ou não responsivos. Até agora, o benefício terapêutico da viroterapia oncolítica tem sido limitado à administração intratumoral, exigindo uma resposta imune antitumoral sistêmica para ser eficaz contra lesões não injetadas. Talimogene laherparepvec (Imlygic®)1 demonstrou respostas duradouras em pacientes com melanoma quando administrado por via intratumoral, assim como o Coxsackievirus A21 (CAVATAK®)2. A administração intravenosa (IV) de OVs pode aumentar a eficácia ao expor todos os locais do tumor, incluindo pequenas lesões metastáticas, aos OVs. No entanto, o rápido desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra o vírus após administração IV provavelmente limita a exposição e infecção de células tumorais após dosagem repetida3,4.

Para maximizar o potencial da imunoterapia viral, estratégias para evitar a neutralização devem ser desenvolvidas. Redirecionamento5,6, portadores de células7,8, revestimento com polímeros9,10,11 e lipossomas12,13 foram utilizados para proteger OVs de anticorpos neutralizantes, mas nenhum progrediu para a clínica. Os avanços na nanotecnologia e seu uso para fornecer ácidos nucleicos estão abrindo caminho para novos sistemas de transporte para superar os desafios da administração IV de OVs14,15.

Aqui, descrevemos o desenvolvimento de uma plataforma de entrega baseada em nanopartículas que permite repetir a administração IV de imunoterapias virais. Os modelos de plasmídeo são projetados e otimizados para transcrição in vitro (IVT) de genomas de vírus de RNA (vRNA) que, após a formulação em nanopartículas lipídicas (LNP), processam partículas com as propriedades biofísicas desejadas para suportar a administração IV repetida. Como todos os componentes são sintéticos; denominamos essa modalidade de vírus de RNA sintético.

Para este estudo, selecionamos dois picornavírus, Seneca Valley virus (SVV) e Coxsackievirus A21 (CVA21), com atividade oncolítica bem documentada e segurança clínica2,16,17,18,19. Seus genomas são RNA de fita simples de sentido positivo e são suficientes para iniciar o ciclo de vida viral após serem introduzidos em uma célula tumoral permissiva. Este estudo relata a entrega de vRNA e replicação de Synthetic-SVV e Synthetic-CVA21. Mostramos que os vírus sintéticos são bem tolerados e demonstram produção viral seletiva de tumor e disseminação em vários modelos de tumor, resultando em oncólise e eficácia antitumoral. Prevemos que esta plataforma terapêutica abordará as limitações associadas à administração IV repetida e aumentará o potencial terapêutico dos OVs.

500 mm3, Supplementary Fig. 4a) without significant body weight loss (Fig. 2b). Administration of Synthetic-SVV-Neg (a replication-incompetent vRNA) did not inhibit tumor growth (Fig. 2a), demonstrating that TGI is associated with SVV replication. Three days after IV injection of Synthetic-SVV or SVV virions as a positive control, robust fluorescent in situ hybridization (FISH) signal in tumor was detected from both the positive and negative-sense RNA strands (Supplementary Fig. 4b). Detection of negative-strand RNA, a template for picornavirus positive-strand RNA genome, unequivocally confirms viral RNA replication. In tumors of mice dosed with non-replicating Synthetic-SVV-Neg, only low levels of positive-strand RNA was detected, likely associated with residual vRNA/LNP in blood vessels (Supplementary Fig. 4b)./p>